Он прошел до 48 градуса северной широты и вновь спустился на юг, открыл бухту Сан-Франциско, откуда пошел к Моллукским островам. В июле 1580 года его корабль обогнул мыс Доброй Надежды и в сентябре с богатой добычей вернулся в Плимут. Королева Елизавета I встретила его с почестями и наградами. Дрейк стал мэром Плимута, инспектором королевской комиссии по проверке состояния флота, в 1584 году его избрали членом палаты общин.
После того как испанцы вероломно захватили английские суда, доставившие по приглашению короля пшеницу в голодающую Испанию летом 1585 года, Елизавета наложила эмбарго на испанскую собственность в Англии и приказала Дрейку, получившему звание генерал-адмирала, собрать большой флот. Удалось вооружить 21 судно с 2300 солдатами и матросами – самый большой флот, которым Дрейк командовал. Первый набег он совершил на бухту Виго, затем – на острова Зеленого Мыса. В начале 1586 года десант с судов Дрейка овладел городом Санто-Доминго на Эспаньоле и другими испанскими городами.
В марте 1587 года Дрейк собрал 13 кораблей и несколько меньших судов с отрядом пехоты. Ему предстояло уничтожать испанские суда и запасы на стоянках, чтобы не позволить собрать все силы Санта-Круца в Лиссабоне. Было уничтожено 30 судов, 10 000 тонн провизии. Дрейк захватил во внутренней гавани огромный галеон самого маркиза Санта-Круца. По пути к Лиссабону англичане разрушили замок Сагриш – жилье Генриха Мореплавателя, истребили рыболовные суда и захватили 47 каравелл, перевозивших продовольствие в Лиссабон. В мае Дрейк ходил к Азорским островам, взял большой каррак «Св. Филипп» с восточными товарами огромной ценности и 26 июня 1587 года вернулся в Плимут.
К маю 1588 года у испанцев на реке Тахо стояли 130 судов водоизмещением 57 тысяч тонн с 2400 орудиями, 8000 матросов и 19 000 солдат. У англичан главные силы из 80 судов под командою адмирала Хоуварда были сосредоточены в Плимуте, эскадра пролива из 50 линейных судов под командою Сеймура – на Темзе, в Дуврском проливе, и эскадра графа Юстина Нассауского блокировала Дюнкирхен и Ньевпорт, в которых стояли плоскодонные суда герцога Пармского.
В течение лета две бури помешали испанцам участвовать в сражениях. В июле испанский флот направился в Кале, оставив в тылу английский плимутский отряд. Англичане не замедлили воспользоваться этим, вышли в море и, заняв наветренное положение, все время тревожили испанцев. Дрейк вновь отличился. С восемью судами он неожиданно атаковал испанский арьергард. Армада шла необычным строем: более слабые суда окружало кольцо больших галеонов. Англичане первой целью избрали галеон «Сан-Жуан». Под огнем артиллерии испанские корабли смешались, сталкиваясь между собой.
27 июля испанцы укрылись в Кале. Здесь же англичане сосредоточили соединенные флоты Хоуварда и Сеймура (140 судов) и атаковали испанцев брандерами, вызвав панику. Некоторые суда оказались на мели. Главные силы отступили к Гравелину, где 29 июля на них обрушились англичане. Испанцы были разбиты наголову. Дрейк находился в гуще сражения.
Разгром Непобедимой армады дал Дрейку основание добиваться переноса войны в пределы испанской территории. Однако походы 1589 года к берегам Португалии хотя и принесли прибыль, но не такую, какую привыкли получать от Дрейка. Лиссабон взять так и не удалось.
После устранения угрозы нападения испанцев Елизавета I разрешила задуманный Дрейком поход в Вест-Индию. 6 королевских кораблей и 21 судно купцов Сити 29 августа 1595 года оставили Плимут. По пути 26 сентября Дрейк безуспешно пытался высадиться на Канарских островах. При этом испанцы узнали от пленного англичанина, что экспедиция направляется к Пуэрто-Рико, и оповестили власти в Вест-Индии. Испанцы приготовились и отразили нападение на Сан-Хуан.
