Финляндия не позволила Германии нанести непосредственный удар со своей территории, и немецкие части в Петсамо и Салла были вынуждены воздержаться от перехода границы. Происходили лишь эпизодические перестрелки между советскими и финскими пограничниками, но в целом на советско-финской границе сохранялась спокойная обстановка. Однако, начиная с 22 июня, бомбардировщики немецкого люфтваффе начали использовать финские аэродромы как дозаправочную базу перед возвращением в Германию. Эти данные стали известны намного позже, а 23 июня Молотов вызвал к себе финского поверенного в делах Хюннинена и спросил лишь о том, что означает выступление Гитлера от 22 июня, в котором говорилось о немецких войсках, которые «в союзе с финскими товарищами … защищают финскую землю». Финский посол не смог объяснить сказанное Гитлером. Молотов потребовал от Финляндии чёткого определения её позиции по отношению к СССР.
26 июня Молотов пишет послу СССР в США Константину Уманскому: «Вам следует немедленно пойти к Рузвельту или Хэллу и запросить, каково отношение американского правительства к этой войне и к СССР. Вопросов о помощи сейчас не следует ставить». 12 июля Молотов и посол Криппс подписали Соглашение между правительствами СССР и Великобритании о совместных действиях в войне против Германии. Результатом данного соглашения являлось то, что налаживалось сотрудничество со странами антигитлеровской коалиции, восстанавливались дипломатические отношения с правительствами европейских государств, оккупированных нацистской Германией, находившимися в эмиграции в Лондоне (Бельгия, Норвегия, Польша, Чехословакия и др.).
30 июня 1941 г. с образованием Государственного комитета обороны (ГКО) В. М. Молотов был утвержден заместителем его председателя Сталина.
14 августа Молотов сообщил послу СССР в Турции Сергею Виноградову, что Советское правительство согласно установить официальные отношения с Шарлем де Голлем как руководителем французов-антифашистов.
В октябре 1941 года во время катастрофы под Вязьмой Вячеслав Молотов был послан на фронт, но основные решения принимал сопровождавший его А. Василевский.
В конце мая – начале июня 1942 года Молотов посетил с дипломатической миссией союзников: Великобританию и США. Перелёт в Великобританию на самолёте Пе-8 под управлением летчика Энделя Пуусэппа проходил через линию фронта и далее через территорию, занятую немецкими войсками, с посадкой в Шотландии. 26 мая Молотов вместе с Энтони Иденом подписал в Лондоне Англо-советский союзный договор. Далее был не менее рискованный перелёт в США, где переговоры в Белом доме закончились 1 июня. На обратном пути вновь посадка в Британии и ещё одни переговоры. 12 июня делегация вернулась в Москву.
Указом № 79 Президиума Верховного Совета СССР от 30 сентября 1943 года за особые заслуги перед советским государством в развитии танковой промышленности в годы Великой Отечественной войны Вячеславу Михайловичу Молотову присвоено звание Героя Социалистического Труда с вручением ордена Ленина и медали «Серп и Молот».
Кроме военных вопросов, Молотов курировал вопросы науки, в том числе работу МГУ. Кроме того, по инициативе Молотова в целях подготовки кадров для дипломатических учреждений СССР 14 октября 1944 года на базе факультета международных отношений МГУ был создан Московский государственный институт международных отношений.
