Вторую экспедицию Христофора Колумба, на самом деле, нельзя было назвать неудачной. Были открыты Монтсеррат и Антигуа в составе Малых Антильских островов, острова Санта-Крус, Пуэрто-Рико, Ямайка. Были исследованы внутренние районы Кубы и Эспаньолы. Но захват новых земель, на которые теперь распространялся суверенитет испанской короны для Фердинанда и Изабеллы, а также для окружавшей их кастильской знати, вложившейся в предприятие, не был положительным результатом. В «Индиях» совсем не оказалось пряностей, а небольшое количество золота и рабы были не тем, на что все рассчитывали, когда скидывались Колумбу, на его новое путешествие. Людям крайне неприятно чувствовать себя дураками, поэтому еще до окончания второй экспедиции генуэзского авантюриста, и до возвращения его назад в Испанию, испанскими властями было принято решение отказаться от сотрудничества с Колумбом. К освоению «Индий» был подключен еще один итальянец на испанской службе – Америго Веспучи. Было также дано разрешение всем желающим переселяться на открытые за океаном земли, при условии, что за эти земли колонисты будут расплачиваться с испанской короной золотом.
Христофор Колумб возвратился в Испанию, чтобы отстаивать свое исключительное право на освоение «Индий» летом 1496 года. В целом, можно сказать, возвратился неудачно. При дворе ему уже не верили. Колумб предпримет еще две экспедиции в «Индии», достаточно скромные (на шести и на трех кораблях соответственно). В 1500-ом году его монополия на освоение новых земель будет окончательно отменена Фердинандом и Изабеллой, и в Санто-Доминго на Эспаньолу, столицу испанской Вест-Индии, будет направлен с неограниченными полномочиями Франсиско де Бобадилья. Бобадилья арестует Колумба и возьмет власть на острове в свои руки. К тому времени португалец Васко де Гама уже достигнет настоящей Индии и возвратится нагруженный пряностями, чем многократно окупит расходы на его экспедицию (в отличие от обманщика Колумба).
Следует отметить, что в 1498—1499 годах Колумбом и независимо от него Америго Веспучи (в кооперации с испанцем Алонсо де Охедой) было открыто и нанесено на карту северо-восточное побережье Южной Америки (современные Суринам и Венесуэла). Колумбу также принадлежала честь открытия устья реки Ориноко. Америго Веспучи был первым европейцем, кто назвал открытые на западе земли – Новым Светом. Колумб отличие от Веспучи, так и умер убежденным, что достиг берегов Индии.
Смерть великого мореплавателя, освобожденного из заключения, и успевшего совершить еще одно (четвертое плавание), но так и не сумевшего возвратить себе благорасположение испанских властей, безнадежно больного и по-прежнему бедного, осталась незамеченной для современников. Христофор Колумб тихо умер в Севилье, в мае 1506 года. И только спустя десятилетия, когда в том числе благодаря и его открытиям, Испания превратилась в ведущую европейскую державу, роль Колумба была пересмотрена. Так же как и после первого его плавания (1492 года), генуэзец был объявлен в Испании национальным героем.
