Начатая во второй заграничной командировке работа «Исследование о спермиях десятиногих раков в связи с общими соображениями относительно организации клетки» предназначалась для докторской диссертации, но Николай Константинович отказался от защиты, поддержав начавшуюся тогда забастовку студентов Московского университета. В день открытия первой Думы он опубликовал брошюру «Памяти павших. Жертвы из среды московского студенчества в октябрьские и декабрьские дни»; почти весь тираж был в тот же день конфискован. Полиция установила за ним наблюдение. Вследствие чего он был вынужден перенести свою научно-педагогическую деятельность из стен Московского университета.
В 1909—1910 годах он опубликовал книгу «К университетскому вопросу» и брошюру «Белые рабы», напечатанную анонимно, в которых критиковал устаревшую систему образования и призывал к реформам. Выступая за университетские свободы в 1911 году в знак несогласия с политикой министра народного образования Л. А. Кассо, покушавшегося на автономию Университета, Н. К. Кольцов покинул его вместе с большой группой профессоров и доцентов.
Результатом «дела Кассо» стал невиданный расцвет двух частных высших учебных заведений в Москве, принявших ведущих университетских профессоров, М. А. Мензбир был принят на кафедру Кольцова на Высших женских курсах. Тогда же было создано Общество для организации Московского научного института в память 19 февраля (в 1911 отмечалось 50-летие освобождения крепостных крестьян), которое, по сути, являлось московской неправительственной академией. К. А. Тимирязев сравнивал его с германским Обществом содействия наукам.
А в 1915 году с подачи И. П. Павлова и других академиков магистру Н. К. Кольцову предложили членство в Петербургской академии наук (где в то время преобладали гуманитарные науки) по биологическому разряду отделения физико-математических наук. Тогда же Академия предложила ему возглавить вновь создаваемую кафедру экспериментальной биологии в Москве. В 1923 году он опубликовал работу «Генетический анализ психических особенностей человека». В эти годы Кольцов проводил опыты по биохимической генетике человека и животных. Объектами изучения были группы крови и фермент каталаза. В его Институте обследовали однояйцевых и разно-яйцевых близнецов. В 30-е годы эти темы перешли в Медико-генетический институт.
Созданный им институт экспериментальной биологии представлял в то время небольшую, но хорошо оборудованную лабораторию. Потрясения 1917 года лишили его институт всех необходимых средств (доходило до того, что нечем было кормить животных, не говоря уже про жалование сотрудников). В это непростое время, Н. К. Кольцов, уже собрал вокруг себя талантливых учеников (среди них был и Н. В. Тимофеев-Ресовский).
В начале 1920 года организованные им биостанции были объединены, и получили название Центральной станции по генетике сельскохозяйственных животных, директором которой стал Николай Константинович.
Но в 1920 году Н. К. Кольцов был арестован и привлечён к суду по делу «Тактического центра», который объединил критиков большевистской власти. Участниками обсуждений Центра были известные лица: философ Н. А. Бердяев, экономист Н. Д. Кондратьев, А. Л. Толстая и другие. Там обсуждали сценарии жизни страны после возможного падения большевиков. Терроризмом Центр не занимался и его не поддерживал, но ЧК провела аресты. М. Горький и ученики Николая Константиновича отправили властям, лично Ленину письма по поводу арестов Н. К. Кольцова и других, так как им грозил расстрел. А в 1921 году участников процесса амнистировали и учёному уже не вспоминали эти события ни при Ленине, ни позже.
