Ознакомившись со статьей Пирогова, министр просвещения Норов предложил Николаю Ивановичу занять должность попечителя Одесского учебного округа.
3 сентября 1856 года последовал высочайший указ, и Николай Иванович отправился в Одессу, где в течение двух лет значительно поправил дела учебного округа, а главное, создал на базе Ришельевского лицея Новороссийский университет, точнее, сделал все возможное для скорейшего его открытия, полностью обновив учебные кабинеты.
Гуманист Пирогов мечтал, чтобы доступ к образованию получили все дети, независимо от сословий и от национальности. Он писал: «С тех пор как я выступил на поприще гражданственности путем науки, мне всего противнее были сословные предубеждения, и я невольно перенес этот взгляд и на различия национальные. Как в науке, так и в жизни, как между моими товарищами, так и между моими подчиненными и начальниками, я никогда не думал делать различия в духе сословной и национальной исключительности… Эти же убеждения, как следствия моего образования, выработавшись целою жизнью, сделались для меня уже второю натурою и не покинут меня уже до конца жизни».
Николай Иванович содействовал становлению начального образования – области, запущенной настолько, что во множестве селений отсутствовали даже элементарные школы первой ступени.
Но и на педагогическом поприще Пирогов оставался Пироговым – честным, бескомпромиссным, противостоящим цинизму, глупости и безнравственности чиновников. Его циркуляры по учебному округу были необычными. Попечитель откровенно делился впечатлениями от увиденного: «Метод преподавания естественной истории я нашел неестественным. Учитель не обращал никакого внимания на развитие наглядности и наблюдательности в детях… Он мало пользуется даже и тем собранием минералов, которые находятся при гимназии». Пирогов искренне хвалил учителей: «Я с удовольствием нашел одного младшего учителя, г. Абрамова, именно таким, какими бы мне желательно было видеть всех учителей… Его метода преподавания отличная. Он содержит целый класс в постоянном напряжении и старается уяснить ученикам, обращаясь к каждому с вопросами. Я приношу ему полную благодарность и прошу продолжать преподавание по пути, им проложенному».
Николай Иванович не одобрял доносов: «Безымянные доносы на состояние училищ… заставили меня обратить особое внимание на управление. Я убедился, что большая часть этих доносов несправедлива и основана или на личностях, или на одних подозрениях».
Пирогов считал, что «ребенок, не приучившийся напрягать свое внимание в низших классах, никогда не пойдет вперед, и деятельность его ума никогда не будет самостоятельною, если он не будет приучен вникать в слышанное и обдумывать заранее то, что сказать должен». Он считал, что главное в человеке – это способность вникать и обдумывать, самостоятельно творить умом.
Это Пирогов придумал литературные беседы, на которые гимназисты собирались раз в две-три недели, – один читал доклад, другие выступали с критикой. Темы учащиеся выбирали по собственному усмотрению, большей частью из литературы или истории. Педагоги участвовали в беседе на общих основаниях и привилегий не имели. Если приезжал сам Пирогов, то и он брал слово в прениях как рядовой участник. Докладчики с ним спорили. Когда один из гимназистов подготовил критический трактат «Что такое наши литературные вечера?», Пирогов с удовольствием дал ему слово для критики.
