Читать онлайн Ильшат Каримов, Алексей Сизенцов - Антибиотики и химиотерапевтические препараты

Антибиотики – низкомолекулярные продукты метаболизма микроорганизмов, подавляющие в малых концентрациях рост других микроорганизмов. С момента их открытия Флемингом антибиотики как разновидность фармакопрепаратов наиболее часто используются для терапии инфекционных заболеваний, как человека, так и животных. Однако необоснованное использование привело к тому, что с одной стороны антибиотики спасли и улучшили больше жизней, чем любой другой класс медикаментов, с другой – применение антибиотиков привело к массовому вмешательству в генетику бактерий. Результатом подобного вмешательства стало распространение генов, устойчивых к антибиотикам, во всех популяциях бактерий в мире. По мнению ведущих мировых экспертов «резистентность к противомикробным средствам стала глобальной проблемой, в значительной степени, влияющей на здравоохранение в развитых и развивающихся странах».

Ознакомление с механизмами избирательного действия антибиотиков на клетку, их токсичности, биологическими закономерностями продуцирования антимикробных веществ, условиями и методами культивирования микроорганизмов-продуцентов антибиотиков, их взаимодействия с макро- и микроорганизмами стало целью нашего учебного пособия. Большое внимание уделено современным классификациям антибиотиков, основанным на химическом строении.

В учебном пособии даны сведения об истории открытия и изучения антибиотиков, основных положениях науки об антибиотиках, современном уровне ее развития.

ANT – аденилилтрансферазы

ААС – ацетилтрансферазы

АРН – фосфотрансферазы

F – биодоступность

HBeAb – антитела к вирусу гепатита В

HBeAg – e антиген вируса гепатита В

HBsAb – антитела к поверхностному антигену вируса гепатита В

HBsAg – поверхностный антиген вируса гепатита В

HBV ДНК – ДНК вируса гепатита В

HCV РНК – РНК вируса гепатита С

spp. – род

АБ – антибиотик

АБП – антибиотические препараты

Альфа-ИНФ – альфа-интерферон

АЛТ – аланинаминотрансфераза

АМП – антимикробный препарат (химиопрепарат)

АМФ – аминогликозидомодифицирующие ферменты

Анти НВс IgM/IgG – антитела классов M и G к core антигену вируса гепатита В

АП – антибактериальные препараты

АПФ – ангиотензинпревращающий фермент

АР – аллергические реакции

АРПВ – антиретровирусный препарат (химиопрепарат)

АРП – антибиотикорезистентные пневмококки

АРТ – антиретровирусная терапия

АТФ – аденозинтрифосфат

БЛА – β-лактамные антибиотики

БЛРС – β-лактамазы расширенного спектра действия

ВААРТ – высокоактивная антиретровирусная терапия

в/в – внутривенно

ВГВ – вирус гепатита В

ВГС – вирус гепатита С

ВГD – вирус гепатита D

ВДП – верхние дыхательные пути

ВИЧ – вирус иммунодефицита человека

в/м – внутримышечно

ВПГ – вирус простого герпеса

ВУРА – высокий уровень резистентности к аминогликозидам у энтерококков

ГАМК – гамма-аминомасляная кислота

ГИНК – гидразид изоникотиновой кислоты

ГОБ – гематоофтальмический барьер

ГЭБ – гематоэнцефалический барьер

ДГФР – дегидрофолатредуктаза

ДДМ – диско-диффузионный метод

ДНК – дезоксирибонуклеиновая кислота

ЕД – единица действия

ЖКТ – желудочно-кишечный тракт

ИП – ингибиторы протеазы

ИФН – интерфероны

КАД – контактный аллергический дерматит

КОЕ – колониеобразующие единицы

КП – кожные аллергологические пробы

ЛДГ – лактатдегидрогеназа

ЛЛ – лекарственная лихорадка

ЛС – лекарственное средство

МАО – моноаминоксидаза

МБК – минимальная бактерицидная концентрация

МВП – мочевыводящие пути

МЕ – международная единица

МНН – международное непатентованное название

МО – микроорганизмы

МПА – мясопептонный агар

МПК – минимальная подавляющая концентрация

МПК_>50 – минимальная подавляющая концентрация антибиотика для 50 % исследованных штаммов. Измеряется в мкг/мл или мг/л.

МПК_>90 – минимальная подавляющая концентрация антибиотика для 90 % исследованных штаммов. Измеряется в мкг/мл или мг/л.

МЭЭ – многоформная экссудативная эритема

НИИОТ – ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ

НИОТ – нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ

НДП – нижние дыхательные пути

ННИОТ – Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ

НР – нервные реакции

ПАБК – парааминобензойная кислота

ПАСК – парааминосалициловая кислота

ПАЭ – постантибиотический эффект

Пег-ИНФ – пегилированный интерферон(ы)

п/к – подкожно

ПП – провокационная проба

ПР – перекрестная резистентность

ПСБ – пенициллиносвязывающий белок

ПТП – противотуберкулезные препараты

ПЦР – полимеразная цепная реакция

СМЖ – спинномозговая жидкость

СПИД – синдром приобретенного иммунодефицита

С_>max – максимальная концентрация

СС – сывороточноподобный синдром

ССД – синдром Стивенса-Джонсона

Т_>½ – период полувыведения

ТТЕМЛ – тест торможения естественной миграции лейкоцитов

ТЭН – токсический эпидермальный некролизис

ФАР – фотоаллергические реакции

ФТР – фототоксические реакции

ЦМВ – цитомегаловирус

ЦНС – центральная нервная система

Аминогликозидомодифицирующие ферменты (АМФ). Бактериальные ферменты, вырабатываемые различными видами микроорганизмов, способные инактивировать аминогликозидные антибиотики, за счет чего микроорганизмы приобретают резистентность к определенным препаратам группы аминогликозидов. Выделяют три группы АМФ: аденилилтрансферазы, или нуклеотидилтрансферазы, осуществляющие инактивацию молекулы аминогликозида путем присоединения нуклеотида аденина; ацетилтрансферазы – остатка уксусной кислоты и фосфотрансферазы – остатка фосфорной кислоты.

Антибиотикорезистентный S. pneumoniae (АРП). Штаммы пневмококка, резистентные к антибактериальным препаратам трех и более классов, например, к пенициллину, ко-тримоксазолу и макролидам.

Антигельминтные препараты. Лекарственные препараты, основу которых составляют химические соединения природного или искусственного происхождения, обладающие избирательной активностью в отношении гельминтов.

Антиинфекционные препараты. Лекарственные препараты, основу которых составляют химические соединения природного или искусственного происхождения, обладающие избирательной активностью в отношении возбудителей инфекционных заболеваний (бактерий, вирусов, гельминтов, грибов, прионов, простейших, эктопаразитов).

Антимикробные препараты (АМП). Лекарственные препараты, основу которых составляют химические соединения природного или искусственного происхождения, обладающие избирательной активностью в отношении микроорганизмов (бактерий, вирусов, грибов, простейших).

Ассоциированная резистентность. Резистентность микроорганизма к антибактериальным препаратам более чем одного химического класса одновременно (например, к β-лактамам, аминогликозидам и фторхинолонам одновременно).

β-лактамазы. Бактериальные ферменты, способные инактивировать βлактамные антибиотики. По локализации кодирующих их генов в микробной клетке подразделяются на хромосомные и плазмидные. По субстратной специфичности выделяют пенициллиназы, разрушающие пенициллины; цефалоспориназы, разрушающие цефалоспорины; β-лактамазы широкого спектра действия и β-лактамазы расширенного спектра действия.

β-лактамазы расширенного спектра действия (БЛРС). Бактериальные ферменты, вырабатываемые микроорганизмами семейства Enterobacteriaceae (в основном K. pneumoniae, E. coli, реже другими энтеробактериями), способные инактивировать β-лактамные антибиотики различных классов, включая пенициллины и цефалоспорины I-IV поколений, кроме цефамицинов (цефокситин, цефотетан) и карбапенемов.

β-лактамазы широкого спектра действия. Бактериальные ферменты, вырабатываемые в основном представителями семейства Enterobacteriaceae и некоторыми неферментирующими бактериями, способные инактивировать пенициллины, включая аминопенициллины (ампициллин, амоксициллин), антисинегнойные пенициллины (карбенициллин, пиперациллин и др.), цефалоспорины I и отчасти II (цефаклор) поколений.

Ванкомицинорезистентные энтерококки (VRE). Штаммы Enterococcus spp., имеющие значения МПК ванкомицина от 8 до 16 мг/л считаются умеренно-резистентными, от 18 до 32 мг/л – резистентными к ванкомицину.

Высокий уровень резистентности к аминогликозидам у энтерококков (ВУРА). Высокий уровень резистентности к аминогликозидным антибиотикам (стрептомицину и/или гентамицину) у штаммов энтерококков (Enterococcus spp.), обусловленный продукцией аминогликозидомодифицирующих ферментов. Для выявления данного вида резистентности используют ДДМ со специальными дисками, содержащими 300 мкг стрептомицина и 120 мкг гентамицина или скрининг в бульоне или на агаре, содержащих стрептомицин или гентамицин в высоких концентрациях.

Диско-диффузионный метод (ДДМ). Наиболее распространенный стандартизированный метод определения чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам in vitro. Основан на измерении зоны подавления роста микроорганизма на чашке Петри с агаром вокруг диска, содержащего определенное количество антибиотика. По размеру зоны подавления роста все штаммы подразделяют на чувствительные, умереннорезистентные и резистентные к данному антибиотику.

Е-тест. Стандартизированный метод определения чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам in vitro. Основан на определении МПК в точке пересечения эллипсовидной зоны подавления роста микроорганизма вокруг пластиковой полоски Е-теста со шкалой, нанесенной на полоске, на чашке Петри с агаром. По значению МПК все штаммы подразделяют на чувствительные, умереннорезистентные и резистентные.

Коагулазонегативный стафилококк (КНС). Стафилококки разных видов (S. epidermidis, S. saprophyticus, S. haemolythicus и др., кроме S. aureus), не вырабатывающие фермент коагулазу и не обладающие способностью коагулировать плазму крови в пробирке.

Колониеобразующие единицы (КОЕ). Показатель количества жизнеспособных микроорганизмов в единице объема, например, в 1 мл жидкости, 1 г твердого материала.

Методы разведения. Стандартизированные методы определения чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам in vitro. Основаны на определении наименьшей концентрации антибиотика из ряда серийных двойных разведений, внесенного в агар – метод разведения в агаре, или питательный бульон – метод разведения в бульоне/жидкой питательной среде, способной вызвать подавление видимого роста микроорганизма. Эта наименьшая концентрация называется минимальной подавляющей концентрацией и позволяет подразделить все штаммы на чувствительные, умереннорезистентные и резистентные.

Минимальная бактерицидная концентрация (МБК). Наименьшая концентрация антибиотика, которая при исследовании in vitro вызывает гибель 99,9 % микроорганизмов от исходного уровня в течение определенного периода времени, бактерицидные (МБК) в отношении популяции микроорганизмов в целом. Измеряется в мкг/мл или мг/л.

Минимальная подавляющая концентрация (МПК). Наименьшая концентрация антибиотика, способная подавить видимый рост микроорганизма in vitro. Измеряется в мкг/мл или мг/л.

Метициллинорезистентный S. aureus (MRSA). Штаммы S. aureus, резистентные к метициллину (оксациллину). Истинные MRSA содержат ген резистентности mecA, обусловливающий изменение ПСБ. MRSA нечувствительны ко всем β-лактамным антибиотикам: пенициллинам, в том числе ингибиторозащищенным, цефалоспоринам I – IV поколений и карбапенемам. Кроме того, MRSA обычно резистентны к антибиотикам других классов (макролидам, линкоcамидам, тетрациклинам, аминогликозидам и др.), поэтому их иногда называют «множественно-резистентные стафилококки».