Близость Верхнего Днепра и среднего течения Западной Двины обеспечивали удобную транспортировку товаров с Черного моря в Балтийское, что давало большие выгоды Полоцкому княжеству; процветанию его во многом способствовали земледелие, охота, рыболовство, а также железоделательное производство, сырьем для которого в изобилии служили местные болотные и озерные руды.
Сын Изяслава, Брячислав, присоединил к Полоцку земли, лежащие между Западной Двиной и Дисной, где вырос город Брясчиславль. В 1020 г. он напал на Новгород, и на обратном пути, нагруженный награбленной добычей, был настигнут Ярославом Владимировичем на реке Судоме, разбит здесь его войсками и бежал, оставив пленных и добычу победителю. Ярослав преследовал его и заставил в следующем году согласиться на мирные условия, назначив ему в удел два города Усвят и Витебск. Несмотря на этот мир, военные действия между дядей и племянником не прекращались: последний «вся дни живота своего», как сказано в летописи, продолжал воевать с Ярославом. Наибольший расцвет Полоцкого княжества приходится на правление Всеслава Брячиславича (1044–1101).
Вопреки политике отца, Всеслав первое время княжения жил в согласии с Ярославичами и в 1060 г. участвовал вместе с ними в походе на торков. Но позже он стал успешно продолжать политику своих предшественников, ведя активную борьбу с Киевом за гегемонию в Северо-Западной Руси.
В 1065 г. Всеслав неожиданно напал на Псков. Потерпев неудачу, он в 1066 или 1067 г. совершил опустошительный набег на Новгород, но при возвращении был настигнут и разбит в битве на реке Немига под Минском Изяславом Ярославичем. Тем не менее удалось избежать пленения, и киевские князья предложили Всеславу мирные переговоры, гарантировав ему безопасность присягой на кресте. Он отправился на переговоры вместе с двумя сыновьями, однако, нарушив клятву, Ярославовичи схватили его под Оршей и отвезли в Киев.
В 1068 г. началось нашествие половцев во главе с ханом Шаруканом. Проиграв битву на реке Альте, Изяслав с братьями бежал, оставив Киев без защиты. 15 сентября 1068 г. киевляне, разграбив дом и подворье Изяслава, освободили Всеслава и провозгласили его великим князем. Когда Изяслав вернулся с польской помощью, Всеслав тайком бежал в Полоцк (апрель 1069 г.).
Изяслав, овладев Киевом, выгнал Всеслава из Полоцка и посадил там своего сына Мстислава (вскоре умершего и замененного братом Святополком). Всеслав бежал, по-видимому, к води, малочисленному финно-угорскому народу, набрал из него войско и 23 октября того же года появился у Новгорода, но был наголову разбит.
В 1071 г. он овладел Полоцком и удержался там, даже проиграв Изяславичам сражение у Голотическа. К 1073 г. стало заметно сближение между Изяславом и Всеславом. Братья Изяслава, Святослав и Всеволод, сочли себя в опасности и изгнали Изяслава из Киева, Всеслава же не тронули. Почему и как испортились у Всеслава отношения с победителями, неизвестно, но в 1077–1078 гг. у него с ними шла упорная борьба. Владимир Мономах совершил в 1083 г. опустошительный поход на Полоцк, не известно, чем вызванный. После этого спокойствие не нарушалось.
Еще при жизни Всеслав, опасаясь борьбы за земельный передел, был вынужден разделить «отчину» между сыновьями, которые, в свою очередь, начали дальнейшее перекраивание территории, что неизбежно привело к раздроблению дотоле единого и мощного княжества. В результате Полоцкое княжество разделилось сначала на 6, а затем и больше уделов. Собственно Полоцк получил старший из сыновей, Давыд.
