Дислипидемии, атеросклероз и их связь с ишемической болезнью сердца и мозга - страница 6

В большинстве случаев первичные ДЛП являются следствием взаимодействия нескольких нуклеотидных полиморфизмов в ансамбле второстепенных полигенов, участвующих в регуляции липидного метаболизма. Это полигенные ДЛП в семьях с наследственным предрасположением к ДЛП, к которому присоединяются неблагоприятные факторы внешней среды (например, избыток животных жиров и ХС в рационе и пр.) или отягощающие сопутствующие заболевания (метаболический синдром, сахарный диабет, ожирение).

Рис. 2. Схема наследственной передачи семейной ГХС

Если появление ДЛП при моногенном семейном наследовании неизбежно, то развитие ДЛП при наследовании нуклеотидных полиморфизмов наступает необязательно.

Рассмотрим вначале конкретные типы моногенных ДЛП.

Для наших широт наиболее типична семейная ГХС по причине дефицита или дефекта рецепторов ЛПНП в печеночных и других соматических клетках или их низкой функциональной активности (в связи с дефектом структуры). Следствие этого – накопление ЛПНП-частиц – основных носителей ХС – в циркулирующей крови.

При относительно частых гетерозиготных формах семейной ГХС (1 случай на 500 человек населения) уровень ХС крови у этих лиц обычно колеблется в пределах 8-10 ммоль/л (350–500 мг/дл). В редких случаях гомозиготной семейной ГХС (1 случай на 1 млн жителей) уровень ХС крови достигает 15–20 ммоль/л (650-1000 мг/дл).

Нуклеотидная цепь гена рецептора ЛПНП состоит примерно из 45 тысяч нуклеотидов. Надо полагать, что при ее построении вероятность «ошибки» или мутации довольно велика, причем эти «сбои» могут возникать в разных участках нуклеотидной цепи, способны «закрепляться» и наследоваться. Описано около 1500 вариантов мутаций, ведущих к семейной ГХС и вызывающих нарушение работы рецепторов ЛПНП.

Один из вариантов этой мутации довольно широко распространен среди восточно-европейских евреев – «ашкенази», предки которых были выходцами из Литвы, из-за чего мутация получила название «литовской». Интересно, что среди евреев испанского происхождения – давних жителей Средиземноморья (евреев-«сефардов») – «литовская» мутация не встречается.

Среди франко-канадцев и жителей ЮАР с голландскими корнями частота этого заболевания очень высока (1 случай на 100–300 человек), что получило название «эффекта основателя». Это объясняют тем, что в относительно ограниченной популяции заключаются в основном только «внутренние» браки, т. е. эта этническая группа почти не смешивается с более широкими слоями населения, что увеличивает шанс появления генетически обусловленной патологии.

Мутации семейной ГХС, связанные с дефектом гена рецепторов ЛПНП, возникают в одном из генетических локусов 19-й хромосомы.

Другой вариант семейной ГХС характеризуется нарушением структуры апопротеина В-100 – ключевого белка ЛПНП. В этом случае нормальные рецепторы ЛПНП плохо распознают ЛПНП и плохо связываются с ними, поскольку апо В-100 является лигандом (связующим звеном) рецепторов ЛПНП. Ген, контролирующий структуру апо В-100, локализуется во 2-й хромосоме. Мутация этого гена влечет за собой дефект апо В-100, что приведет к плохой эвакуации ЛПНП из циркулирующей крови. Это другой вариант семейной ГХС. Данный тип мутации чаще всего встречается среди народов, населяющих страны Западной Европы.

Оба описанных варианта семейной ГХС имеют характер доминантных мутаций.