Вернувшись в залив Св. Лаврентия, а затем на Уналашку, шлюпы перешли в Сан-Франциско, где оставались в течение трех месяцев, проводя гидрографические работы и осуществляя защиту российских поселений.
В течение лета 1821 года экспедиция вновь пыталась решить поставленную перед ней задачу: пройти в Северный Ледовитый океана и далее на запад, в Баренцево море. М. Н. Васильев намеревался пройти в Атлантический океан на корабле «Открытие» вокруг Аляски и далее вдоль побережья Северной Америки. Г. С. Шишмарев получил предписание идти на «Благонамеренном» от Берингова пролива на запад, вдоль азиатского (российского) побережья Северного Ледовитого океана.
Второе плавание было более удачным, хотя шлюпы не смогли пробиться через сплошные льды далеко на запад. Экспедиция во время следования к Берингову проливу открыла у побережья Аляски остров Нунивак (59° 41′ с. ш. и 193° 17′ в. д.), названный островом Открытие. Пройдя Берингов пролив, М. Н. Васильев достиг точки, находящейся на 70° 40′ с. ш., после чего спустился к югу до мыса Лисбурн. Отсюда он пытался, согласно его дневнику, «подняться в середине пролива до большой широты и потом следовать на восток». Однако этого ему не удалось выполнить. Тяжелые ледовые условия плавания вынудили М. Н. Васильева на шлюпе «Открытие» вернуться назад к Берингову проливу, где произошла встреча обоих шлюпов. При встрече Г. С. Шишмарев сообщил, что смог на «Благонамеренном» из-за тяжелых льдов достичь лишь широты 70° 13′. Таким образом, основную задачу экспедиции решить не удалось.
Тем не менее, кроме основных задач, участники экспедиции выполняли ряд других работ и исследований. Они уточняли местонахождение островов, искали ранее отмеченные земли в этом районе, делали опись побережий и вели разнообразные наблюдения в океане и над атмосферными явлениями. Большой интерес всегда вызывали этнографические наблюдения.
М. Н. Васильев описал побережье залива Нортон, определил координаты мысов Мульгрова и Крузенштерна, встречался с местными жителями. Г. С. Шишмарев описал острова Св. Матвея и Св. Лаврентия. Лейтенант А. П. Авинов (выпускник Морского кадетского корпуса 1804 года, участник Трафальгарского сражения в составе английского флота, будущий российский адмирал) сделал гидрографическую опись части Бристольского залива в Беринговом море до мыса Невенгам (Ньюэнем).
15 октября 1821 года оба шлюпа вышли из Петропавловска на Гавайские острова, куда «Благонамеренный» прибыл 24 октября, а «Открытие» – 26 октября.
2 августа 1822 года, выйдя из Гонолулу 20 декабря, шлюпы, обогнув мыс Горн и зайдя в Рио-де-Жанейро и Копенгаген, вернулись в Кронштадт. Таким образом, плавание продолжалось три года и четыре недели. Самый длительный переход под парусами (от Рио-де-Жанейро до Сиднея) продолжался 85 дней.
Экспедиция не выполнила основной задачи, то есть не прошла из Берингова пролива в Атлантический океан через Северный Ледовитый, однако географические открытия и исследования, сделанные мореплавателями, явились весьма важными для географической науки.
К сожалению, результаты этой экспедиции не получили должной оценки в научной литературе того времени, так как не были опубликованы дневники плавания и отчеты экспедиции. Только через 128 лет, в 1950 году, была опубликована работа «Записки о плавании военного шлюпа „Благонамеренный“ в Берингов пролив и вокруг света для открытий в 1819, 1820, 1821 и 1822 гг., веденные гвардейского экипажа лейтенантом А. П. Лазаревым».
