Читать онлайн В. Кржечковская - Местные анестетики
© В. В. Кржечковская, 2024
ISBN 978-5-0065-1833-9
Создано в интеллектуальной издательской системе Ridero
Введение
Внимание! В книге описаны лекарственные препараты, которые назначаются врачом.
Имеются противопоказания. Необходима консультация специалиста!
Местноанестезирующими средствами или местными анестетиками (МА) называются вещества, которые при взаимодействии с нервными волокнами или окончаниями афферентных нервных волокон способны обратимо угнетать образование и проведение нервного импульса по нервным волокнам. Также они тормозят развитие потенциала действия в других наружных клеточных мембранах, где для развития потенциала действия необходим вход ионов натрия в клетку. Действие средств для местной анестезии в большей степени проявляется в области окончаний чувствительных нервных волокон (особенно воспринимающих чувство боли), кроме этого препараты блокируют проведение импульса по двигательным и вегетативным нервным волокнам. Эффект МА зависит от свойств и концентрации препарата, а также толщины миелиновой оболочки нервов и положения нерва в нервном стволе. Местные анестетики нарушают развитие потенциала действия в миоцитах скелетных мышц, вызывая временный паралич, кардиомиоцитах и синусовом узле (водитель ритма). Наиболее часто препараты применяются для блокады болевых импульсов из определенных областей организма при проведении операций, болезненных диагностических манипуляций, а также для купирования болевых синдромов и лечения аритмий.
В 1860 году Ниманн, а 1879 году Василий Константинович Анреп обнаружили анестезирующие свойства кокаина. В 1884 году Коллер применил кокаин для анестезии в офтальмологической практике. Несмотря на большое количество нежелательных побочных эффектов, препарат широко применялся в течение многих лет. В дальнейшем было синтезировано большое количество соединений, обладающих местноанестезирующей активностью, однако большинство из них не удовлетворяло требованиям, предъявляемым к этим лекарственным средствам (ЛС). В 1880 году было выявлено, что этиловый эфир парааминобензойной кислоты обладает местноанестезирующей активностью. Это соединение с конца 90-х годов XIX века до настоящего времени используется в качестве ЛС для местной анестезии и называется бензокаин (анестезин). Препарат применяется как самостоятельно, так и в сочетании с другими лекарственными средствами. Большим недостатком бензокаина является его нерастворимость в воде. В 1905 году Эйнхорном был получен прокаин гидрохлорид (новокаин), ставший основоположником данной группы ЛС. В 1943 году Лефгрен синтезировал лидокаин, который и до сих пор широко применяется в клинической практике.
Основные требования, предъявляемые к местным анестетикам, можно свести к следующим положениям:
1. Препараты должны обладать высокой избирательностью действия.
2. Оказывать минимальный резорбтивный эффект, т. е. не вызывать развития нежелательных побочных эффектов.
3. Препараты не должны оказывать раздражающего действия.
4. Анестезия должна развиваться быстро, быть достаточной глубины и продолжительности.
5. Лекарственные средства должны хорошо растворяться в воде и не разрушаться при стерилизации и хранении.
Создано большое количество средств для местного обезболивания, но и сегодня продолжаются исследования, направленные на создание новых препаратов. Целью поиска является синтез соединений:
– с низким местнораздражающим действием,
– с низкой общей токсичностью,
– с быстрым началом эффекта,
– с продолжительным действием.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
Глава 1. ХИМИЧЕСКОЕ СТРОЕНИЕ МЕСТНОАНЕСТЕЗИРУЮЩИХ СРЕДСТВ
Изучение местноанестезирующих свойств и химического строения соединений позволяет выявить определенные закономерности их химической структуры. В общем виде формулу МА можно представить:
где А – ароматический радикал, R>1 и R>2 – алкильные группы,
Х – эфирная или амидная группы
То есть, молекула местноанестезирующего средства состоит из трех частей:
– ароматическая часть,
– промежуточная цепь, в состав которой входит эфирная или амидная группа,
– аминная группа.
В молекуле местноанестезирующего средства алкильные радикалы, присоединенные к атому азота (аминогруппа, как правило, третичная), и ароматическое кольцо могут быть различными. Ионизирующаяся аминогруппа (как правило, третичная) определяет специфичность действия веществ, ароматическое кольцо – степень липофильности соединения. Большое значение для проявления специфического действия, а также развития нежелательных побочных эффектов имеет стереохимическая конфигурация соединений. Модификация молекулы соединения (удлинение промежуточной цепи, присоединение дополнительной группы к аминной группе или ароматическому кольцу) приводит к изменению (усилению) анестезирующей активности веществ. Например:
В зависимости от присутствия в молекуле МА эфирной или амидной группы их делят на две группы:
– группа сложных эфиров,
– группа сложных амидов.
Между соединениями, содержащими эфирную и амидную группы, основными различиями являются:
– пути метаболизма,
соль местного катион анион
– способность вызывать аллергические реакции.
В настоящее время синтезированы МА химической структуры, которые не описываются представленной выше формулой:
– морфолины (эфиры) – прамокаин,
– пропиофеноны (кетоны) – диклонин,
– производные фенетидина – фенакаин.
Лекарственные средства для местной анестезии являются слабыми основаниями практически нерастворимыми в воде. Для того чтобы повысить растворимость и стабильность водных растворов при хранении, МА производят в виде солей (чаще хлористоводородных). В водном растворе соль МА диссоциирует на катионы и анионы:
При кислотности (рН) сред организма соединения находятся частично в виде катиона и в неионизированной форме:
Соотношение ионизированной и неионизированной форм зависит от рН среды и константы диссоциации конкретного вещества (рК>a) и описывается уравнением Гендерсона-Хассельбаха:
log {[МАН>+] / [МА]} = рК>a – рН.
Константа диссоциации большинства МА колеблется от 8,0 до 9,0, поэтому большая часть молекул соединений в жидких средах организма находится в ионизированном (катионном) виде.
Следует отметить, что только свободное основание соединения (неионизированная форма) может проникать через клеточные мембраны, благодаря его липофильным свойствам.
Глава 2. КЛАССИФИКАЦИЯ МЕСТНОАНЕСТЕЗИРУЮЩИХ СРЕДСТВ
Местноанестезирующие средства можно классифицировать по следующим признакам:
– химическая структура,
– выраженность эффекта и длительность действия,
– растворимость в воде,
– с точки зрения практического применения.
Классификация местных анестетиков по химической структуре.
1. Группа сложных эфиров – бензокаин (анестезин), прокаина гидрохлорид (новокаин), незакаин (хлоропрокаин), тетракаина гидрохлорид (дикаин), бензофурокаин.
2. Группа сложных амидов – лидокаин, бупивакаин, артикаин, мепивакаин, тримекаин, бумекаин гидрохлорид, прилокаин, этидокаин (дуранест), ропивакаин (наропин).
3. Различной химической структуры – прамокаин, диклонин, фенакаин.
Классификация в зависимости от выраженности эффекта и длительности действия при парентеральном введении.
1. Низкая выраженность эффекта и длительность действия – прокаин гидрохлорид, незакаин.
2. Средняя выраженность эффекта и длительность действия – лидокаин, тримекаин, мепивакаин, прилокаин.
3. Высокая эффективность и длительность действия – тетракаина гидрохлорид, бупивакаин, артикаин, этидокаин, ропивакаин.
В таблице 1 представлена сравнительная характеристика основных местноанестезирующих средств.
Таблица 1. Сравнительная характеристика местных анестетиков
(Примечание:
– латентный период: очень короткий – +, короткий – ++, средний – +++, длинный – ++++;
– длительность действия: кратковременное — ++, среднее – +++, длительное – ++++,
очень длительное – +++++;
– активность: низкая – ++, невысокая – +++, умеренная – ++++, высокая – +++++;
– токсичность: очень низкая – +, низкая – ++, умеренная – ++++, высокая – +++++.
Бупивакаин – по выраженности и длительности эффекта превосходит лидокаин в 2—4 раза.)
Классификация в зависимости от растворимости в воде солей местноанестезирующих средств.
1. Плохо растворимые в воде – бензокаин.
2. Хорошо растворимые в воде – прокаин гидрохлорид, тетракаина гидрохлорид, лидокаин, бупивакаин, артикаин и другие.
Классификация местноанестезирующих средств, с точки зрения практического применения:
1. Средства, используемые для проведения терминальной анестезии – бензокаин, тетракаина гидрохлорид, бумекаин гидрохлорид, лидокаин.
2. Средства, используемые для проведения инфильтрационной анестезии – прокаин гидрохлорид, лидокаин, бупивакаин, артикаин, мепивакаин, незакаин, тримекаин, бензофурокаин.
3. Средства, используемые для проведения проводниковой анестезии – прокаин гидрохлорид, лидокаин, тримекаин, бупивакаин, артикаин, этидокаин.
4. Средства, используемые для проведения спинальной анестезии – тетракаина гидрохлорид, лидокаин, бупивакаин, тримекаин, артикаин.
5. Средства, используемые для проведения эпидуральной анестезии – лидокаин, бупивакаин, тримекаин, артикаин, незакаин, этидокаин.
6. Средство, используемое для проведения всех видов анестезии – лидокаин.
7. Средства, используемые в качестве антиаритмических – лидокаин, бумекаин гидрохлорид, тримекаин.
8. Средство, используемое в качестве обезболивающих (центральное действие) – бензофурокаин.
Местноанестезирующим эффектом также обладают лекарственные средства, которые относятся к другим фармакологическим группам:
– пропранолол (неселективный β-блокатор),
– хлорпромазин (нейролептик),
– дифенгидрамин (Н>1-блокатор) и т. д.
Глава 3.ФАРМАКОКИНЕТИКА МЕСТНОАНЕСТЕЗИРУЮЩИХ СРЕДСТВ
Абсорбция (всасывание) местноанестезирующих средств из места введения зависит от многих факторов, среди которых основными являются:
– способ введения ЛС;
– место введения препарата;
– доза МА;
– физико-химические свойства препарата, в том числе способность связывания МА с белками тканей в месте введения;
– способность препарата оказывать сосудорасширяющее действие.
Как при аппликационном, так и инъекционном способах введения местных анестетиков большое влияние на всасывание соединений оказывает степень васкуляризации тканей. Например, при аппликации местного анестетика на слизистую трахеи (хорошая васкуляризация) происходит его быстрая абсорбция и значительное количество ЛС попадает в системный кровоток. При введении МА в сухожилие, где кровоснабжение сравнительно низкое, всасывание препарата осуществляется медленно. При регионарной анестезии возможная максимальная концентрация МА в плазме крови снижается в следующей последовательности, в зависимости от интенсивности кровообращения в окружающих тканях при проведении:
межреберной анестезии> корешковой анестезии>
> анестезии плечевого сплетения>
> анестезии седалищного нерва
Место введения препарата во многом определяет возможность использования определенных (высоких) доз ЛС. Например, при введении лидокаина в дозе 400 мг (без эпинефрина) для проведения блокады межреберных нервов его содержание в крови достигает 7 мкг/мл, тогда как при применении ЛС для блокады плечевого сплетения – 3,5 мкг/мл. В первом случае вероятность развития нежелательных побочных эффектов значительно выше, чем во втором.
Для большинства МА выявлена прямая зависимость между общей дозой и величиной максимальной концентрации в плазме крови независимо от пути введения. Например, при введении лидокаина эпидурально в поясничную область в дозах 200 и 600 мг содержание препарата в плазме крови составляет 1,5 и 4 мкг/мл, соответственно.
Похожие книги
