Наследственные дислипидемии - страница 7

Патогенез типичной семейной формы ГХС заключается в том, что из-за мутации гена, отвечающего за синтез рецептора ЛПНП, количество или функция этих рецепторов в печеночных клетках становятся недостаточными, захват ХС ЛПНП из крови уменьшается, плазменный уровень ХС ЛПНП нарастает. В то же самое время печеночные клетки испытывают дефицит ХС, что включает механизм усиленного синтеза ХС с гиперпродукцией ЛПОНП, которые поступают в циркуляцию и в конечном итоге приводят к еще большему нарастанию уровня ХС (ХС ЛПНП) крови.

В 70 – 80-е годы XX столетия (Brown M. [et al.], 1979; Brown M., Goldstein J. [et al.], 1979; Brown M. [et al.], 1980) была описана возможность захвата избытка ЛПНП клетками ретикуло-эндотелиальной системы (РЭС) посредством скэвенджер-рецепторов (SR). Так как активность этих рецепторов не регулируется содержанием ХС в клетке, то поглощение ЛПНП клетками РЭС может протекать практически бесконтрольно (Денисенко А. Д., 2006). В основном этот путь утилизации ЛП предназначен для ЛПНП-частиц, подвергшихся модификации – перекисному окислению или другим изменениям под действием свободных радикалов, перекисей и других метаболитов. Содержащийся в ЛПНП свободный ХС при этом эстерифицируется, а макрофаги, накапливая эстерифицированный ХС (ЭХС), трансформируются в пенистые клетки (Климов А. Н., Никульчева Н. Г., 1995).

Липопротеиды, не подвергшиеся модификации, по мере потребностей клетки захватываются из циркулирующей крови дозированно, описанными выше специализированными клеточными апоВи апоЕ-рецепторами, расположенными в гепатоцитах и других соматических клетках, при этом их внутриклеточное расщепление не сопровождается накоплением холестерин-эстеров.

Таким представляется процесс ауторегуляции обмена ХС на данном этапе знаний.

При наличии ГХС и увеличении концентрации неизмененных ЛПНП плазмы всегда нарастает и содержание модифицированных ЛПНП.

Даже минимальная модификация ЛПНП стимулирует не только эндотелий, но и гладкомышечные клетки средней оболочки сосудов к синтезу специфического белка – «хемоаттрактанта», притягивающего макрофаги, имеющие скэвенджер-рецепторы (Cushing S., Berliner J. [et al.], 1990).

Захват модифицированных ЛПНП при ГХС осуществляют скэвенджер-рецепторы не только макрофагов, но аналогичных рецепторов эндотелиальных клеток. В присутствии измененных ЛПНП индекс пролиферации эндотелия возрастает в 10 – 17 раз. Гладкомышечные клетки средней оболочки сосудов в условиях ГХС тоже активизируются, пролиферируют и начинают мигрировать из средней оболочки в интиму. Гладкомышечные клетки тоже захватывают модифицированные ЛПНП и, подобно моноцитам (и эндотелиальным клеткам), могут превращаться в пенистые клетки. Все эти клетки становятся резервуаром ХС, который после их распада (из-за переполнения холестерином) изливается под интиму сосуда. Так начинается формирование атеросклеротических бляшек (Климов А. Н., 2006; Нагорнев В. А., 2006).

О нормальном содержании липопротеидов разных классов в плазме крови можно судить по результатам широкомасштабных популяционных исследований. При этом надо учитывать, что отличия между популяциями могут быть довольно значительными за счет неодинаковых условий географии, а значит, особенностей питания и других факторов, обусловленных, например, этническим или генетическим своеобразием данного региона.

В популяционных исследованиях, проведенных в Москве и Ленинграде в 70 – 80-х гг. ХХ века, были установлены усредненные величины липидов крови для мужчин и женщин этих регионов России («Дислипидемии и ИБС», 1980; «Эпидемиология и факторы риска ИБС», 1989). Согласно этим исследованиям, были выработаны ориентиры популяционной нормы для этих регионов России.