В этот период Мальпиги ведет исследования над природой крови, пишет работы о моче, о действии слабительных, о пищеварении. Однако работа его прерывается известием о распре, разгоревшейся между его братом Бартоломео и соседним семейством Сбаралья, владения которого граничили с землями семейства Мальпиги в Кревалькоре. Этой сваре, сделавшейся хронической и принявшей весьма резкие формы, суждено будет часто вторгаться в жизнь ученого. Отчасти по нездоровью, частично из желания быть поближе к своему дому и родне Мальпиги получает разрешение у великого герцога возвратиться в Болонью. Здесь он снова занимает в университете профессорскую кафедру.
Ох уж этот итальянский темперамент. В конце 1659 года на Мальпиги обрушилась очередная неприятность. Его брат Бартоломео и представитель враждебной семьи доктор Томммазо Сбаралья встретились вечером на одной из улиц Болоньи и затеяли драку, в ходе которой Бартоломео смертельно ранил Томмазо ударом стилета. Бартоломео был осужден к смертной казни, но, просидев полтора года в тюрьме, пока не окончилась тяжба между семьями, по ходатайству Мальпиги был помилован. На второй год после своего возвращения в Болонью Мальпиги был глубоко огорчен смертью своего второго учителя Андреа Мариани (1661 г.). В том же году в Мессини освободилась кафедра медицины (после смерти профессора Пиетро Костелли) и мессианский сенат пригласил на эту кафедру Мальпиги. Получив четырехлетний отпуск от руководства Болонского университета, он в октябре 1662 года выехал в Мессину. Здесь, в Мессине, Мальпиги занимался преимущественно анатомией растений.
В 1684 году Мальпиги приобрел в собственность виллу в Кортичелли близ Болоньи. В этом же году его вновь постигло несчастье: в его доме, в Болонье, случился пожар, уничтоживший значительную часть его имущества, микроскопы и большое количество рукописей, содержавших ценные научные материалы. В 1689 году на него обрушилось еще одно несчастье. Пропорционально славе Мальпиги росла и неприязнь к нему Монтальбани. Недоброжелатели Мальпиги, не будучи в состоянии навредить его научной репутации, задумали причинить ему материальный урон. Один из членов семьи Сбаралья и некто Мини, неоднократно нападавший на Мальпиги в полемических статьях, организовали шайку молодых людей, которая напала на виллу в Кортичелли. В результате атаки обстановка внутри дома была разгромлена, научные приборы и материалы сожжены.
Это происшествие окончательно истощило терпение 61-летнего Мальпиги. Он отказался от чтения лекций и уединился в своем доме. В 1691 году Мальпиги принял приглашение римского папы и отправился в Рим, где был назначен личным врачом Иннокентия XII. В Риме он сильно хворал, давала о себе знать подагра. 25 июля 1694 года у него случился апоплексический удар, после которого он оправился и стал работать, готовя свои научные труды к изданию. Вскоре скончалась его жена. Смерть любимого человека причинила ему глубокое страдание, он был безутешен. 29 ноября 1694 года последовал второй апоплексический удар, который через сутки унес жизнь Мальпиги. При его вскрытии обнаружили сильно увеличенное сердце и следы кровоизлияния в мозговые желудочки. Тело согласно завещанию было предано земле в Болонье. В честь Мальпиги в Болонье была выбита медаль, в университете поставлена его статуя и рядом, словно в насмешку, статуя его врага доктора Сбаралья.
