Возглавив в Киеве революционный кружок учащейся молодежи «Киевская коммуна», она попала в поле зрения полиции.
В сентябре 1874 года в Тульчине Екатерина впервые была арестована. На руках ее был паспорт на имя Феклы Косой. После ареста она около четырех лет томилась в тюрьме, в 1878 году проходила по «процессу 193-х» в Петербурге. Ей выпала сомнительная честь стать первой в Российской империи женщиной-политической каторжанкой. Ее отправили этапом на Карийскую каторгу с лишением всех прав и дворянства. В 1879 году Екатерина прибывает на поселение в Забайкальскую область, однако за попытку к бегству в 1881 году ее вновь арестовывают и приговаривают к четырем годам каторги и 40 ударам плетьми. Телесная расправа над ней, все же, не была произведена, но на каторге побывать довелось… После освобождения Екатерина находилась на поселении на Каре.
С 1892 года Брешко-Брешковской было дозволено поселиться в Иркутске, позже – в Томске и Тобольске, где она сотрудничала в местной газете, возобновив связи с народниками и студенческими революционными организациями.
В сентябре 1896 года Екатерина получила свободу и переехала в Москву. Далее путь ее лежал в Чернигов и Минск, где служил брат. В Минске она вновь связалась с крайне левыми революционерами, познакомилась с Гершуни, стояла у истоков неонароднической «Рабочей партии политического освобождения России». И снова Екатерина разъезжает по стране, устанавливая связи для создания партии эсеров. При ее участии начинает действовать крупная эсеровская организация в Саратове, которая до 1902 года играет значительную роль в партии.
Вместе с Григорием Гершуни Екатерина способствует созданию Первой боевой организации эсеров. Именно она разрабатывала планы террористических актов покушений на министра внутренних дел Сипягина и уфимского губернатора Богдановича.
В 1903 году после разгрома полицией большинства эсеровских организаций, спасаясь от полицейского преследования, она эмигрировала в Швейцарию. Тогда же Екатерина организовала съезд эсеров, на котором был создан Заграничный комитет партии социалистов-революционеров. Эта смелая женщина участвовала в Амстердамском конгрессе Второго Интернационала, побывала в США, где собирала деньги на революцию, создала в Швейцарии группу «Аграрных террористов» для руководства крестьянскими бунтами в России.
В мае 1905 года, в разгар революции, Брешко-Брешковская нелегально вернулась в Россию, обосновавшись в провинциальном Царицыне. Она призывала организовывать крестьянские восстания «за землю и волю». В Казани Екатерина организует издание «Крестьянской газеты», на Урале «изучает опыт лесных братьев».
К 1907 году она занимала уже «правые» позиции, выступала за блок эсеров с кадетами, против эсеровских экспроприаций, против самочинного захвата земли крестьянами, что, по ее мнению, приводило революцию к анархии.
Находясь в руководстве эсеровской партии, Екатерина пыталась влиять на стратегию и тактику ее борьбы. Несмотря на то что она была асом конспирации и находилась на нелегальном положении, в сентябре 1907 года ее вновь арестовывают. Два с половиной года Петропавловской крепости, новая ссылка в Сибирь, новый побег, новый арест, полуторагодичная одиночная камера и ссылка в Якутию, где она оставалась до марта 1917 года.
После свержения царизма Брешко-Брешковская торжественно «въезжает» в столицу. Ее выбирают в Учредительное собрание, титул «бабушки русской революции» закрепляется за ней пожизненно. Она выступает в поддержку Временного правительства, за продолжение «революционной войны», за созыв Учредительного собрания, которое непременно решит все российские проблемы. «Бабушка русской революции» вошла в руководящий состав партии эсеров, его «правого крыла», в то время как Мария Спиридонова стала лидером «левых».
