Решительно встал на защиту Н. С. Хрущева на июньском (1957 г.) Пленуме ЦК КПСС, фактически отстраненного от руководства работой Президиума ЦК. 23.10.1956 г. на заседании Президиума ЦК, обсуждавшем информацию Г. К. Жукова о положении в Венгрии, был единственным, кто высказался против введения советских войск: «Руками самих венгров наведем порядок. Введем войска – подпортим себе дело. Политические меры попробовать, а потом войска вводить».
После 1957 года Микоян стал одним из главных доверенных лиц Хрущёва: он совершил поездку по странам Азии, а в 1959 году для подготовки визита Хрущёва посетил США, а также вёл переговоры с Фиделем Кастро об установлении советско-кубинских отношений. Руководители Кубинской революции произвели приятное впечатление на Микояна; о Кастро он отзывался так: «Да, он революционер. Такой же, как мы. Я чувствовал себя так, словно вернулся в дни юности». В 1962 году активно участвовал в урегулировании «Карибского кризиса», ведя лично переговоры с Кеннеди и Кастро.
В это время у него умерла жена.
Также Микоян ассоциируется с расстрелом рабочих в Новочеркасске в 1962 году, куда он выехал как представитель Президиума ЦК вместе с Ф. Козловым.
С 1 июня 1962 в Советском Союзе были значительно повышены цены на основные продукты питания (мясо, молоко, масло в среднем на 30 %) и одновременно пересмотрены тарифные ставки рабочих. 1–2 июня 1962 в Новочеркасске произошли массовые демонстрации рабочих, протестующих против понижения уровня жизни. Выступления были в основном стихийные. Рабочие вышли на центральную площадь, чтобы вступить в диалог с городскими властями. Испугавшись ответственности, местное руководство на контакт с выступившими рабочими не пошло и поспешило запросить Москву, какие предпринимать действия. Тем временем стало совершенно очевидно, что люди, собравшиеся на площади, не собирались расходиться и что своими силами местные власти с ними не справятся. В Новочеркасск из Москвы для выяснения обстановки был направлен член Президиума ЦК КПСС А. И. Микоян, было принято совместное решение о разгоне демонстрации с помощью военной силы. 1-й секретарь ЦК КПСС Н. С. Хрущёв был в курсе принятия решения. О событиях 1–2 июня в Новочеркасске запрещалось давать какую-либо информацию.
В ноябре 1963 года А. И. Микоян представлял советское руководство на похоронах убитого президента США Джона Кеннеди.
Оказал содействие С. И. Аллилуевой, дочери И. В. Сталина, в выезде за границу, откуда она не возвратилась.
С 15 июля 1964 года по 9 декабря 1965 года Председатель Президиума Верховного Совета СССР (формально – высшая государственная должность). Во время октябрьского (1964 г.) пленума ЦК КПСС пытался осторожно защищать Хрущёва, подчёркивая его внешнеполитические заслуги. В результате в декабре 1965 года Микоян был отправлен в отставку как достигший 70-летнего возраста и заменён на лояльного Брежневу Николая Подгорного. При этом Анастас Микоян остался членом ЦК КПСС и членом Президиума Верховного Совета СССР (1965–1974), был награждён шестым орденом Ленина.
С июня 1974 г. персональный пенсионер союзного значения. По его словам, в начале 1967 г. «комсомольская» группа А. Н. Шелепина обратилась к нему с предложением принять участие в ее борьбе против группы Л. И. Брежнева. Гарантировали возвращение к политической жизни, восстановление в Политбюро. Ему надо было, с учетом его авторитета в партии, выступить на Пленуме первым, после чего высказались бы остальные и вопрос о смещении Л. И. Брежнева был бы решен. Отклонил это предложение. Л. И. Брежнев не любил его, называл в частных разговорах хитрым, скользким.
