После осуществления перехода через пролив Геллеспонт, на следующий год, Александр дал сражение персам на берегу реки Граник, что протекает на северо-западе Малой Азии, и одержал над ними победу, начав освобождение греческих городов и покорение западной части Малой Азии. Вскоре им был завоёван очень крупный город Сарды, бывший столицей всего Лидийского государства, покорённый прежде персидским царём Киром II и являвшийся резиденцией его сатрапов.
После него зимой он завладел и Гордианом, главным городом Фригии – области, размещённой в срединной части центра Малой Азии, где находилась боевая колесница легендарного царя Гордия, на которой ярмо и дышло были соединены ремнём, завязанным очень сложным узлом. Согласно поверью, тот, кто сумел бы развязать этот узел, стал бы властелином Азии. Александр по-своему решил эту головоломку. Он разрубил гордиев узел ударом меча.
Уже на следующий год он дал сражение под греческим городом Исс, завоёванным Персией, расположенным в области Киликия на юго-восточном побережье Малой Азии, где вновь разбил войска царя Дария III и обеспечил себе полное господство над всей Малой Азией, тем самым создав основу для завоевания Сирии и Египта. Затем он покорил и Финикию, именуемую местными народами Канаан, занимавшую часть сирийского побережья у подножия гор Носсар, где к тому же приступом взял города Арад, Угарит и Сидон. После семимесячной осады он овладел и её приморским городом Тир, очень могущественным поселением, имевшим многочисленные колонии и фактории в Средиземноморье, и прежде всего в Карфагене.
На следующий год он пошёл в поход на Египет, отвоевал его у персов и объявил себя законным преемником фараонов, обеспечив себе господство в средиземноморском районе и у границ с Аравией. При нём весь Египет был эллинизирован как в отношении применения греческого языка на территории этой бывшей персидской сатрапии, когда его употребление способствовало отграничению греков от всех не говорящих по-гречески народов, так и в отношении культуры.
Основанный им при помощи архитектора Дегинократа в дельте Нила город Александрия Египетская первоначально служил лишь стратегическим и административным целям, но затем стал столицей египетского государства и её главным культурным центром. Когда Александр посетил святилище бога Амона, находящегося чуть западнее египетского города Мемфиса, произошло его обожествление. Вторым этапом войны стал поход Александра в Месопотамию – область в бассейне рек Тигра и Евфрата, называемую греками Междуречьем. При Гавгамелах, поселении на берегу Тигра, им было дано очередное сражение персидским войскам, где он разгромил их конницу под командованием бактрийского сатрапа Бесса и окончательно победил Дария III, последнего персидского царя из династии Ахеменидов.
В этот год Александр вступил в город Вавилон, расположенный на реке Евфрат и двести семь лет назад завоёванный самим Дарием I. Здесь ему был торжественно присвоен титул царя Вавилонии. Сузы, главный город области Элама, являвшийся одним из важнейших торговых центров Переднего Востока и одной из столиц Ахеменидов, также был захвачен им. Наряду с ними в тот же год им были покорены и Персеполь с Экбатаной, города-резиденции бывших персидских царей, причём последний из них был когда-то главным городом мидийской державы, захваченной персами почти одновременно с Вавилоном. В течение нескольких лет все основные исконно-персидские территории стали владением Александра. Теперь он занялся обеспечением тыла.
