В 744 году до РХ ассирийский царь Тиглатпаласар III (745—727 до РХ) вторгся в Вавилонию и нанёс поражение союзным ей халдейским племенам на территории от Сиппара до болот Персидского залива, принял титул «царь Шумера и Аккада». Вавилонии пришлось признать над собой власть Ассирии. Жреческие круги, чиновники и купцы вавилонских городов постепенно превратились в прочную опору ассирийского господства, а инициатива в борьбе за независимость страны перешла к халдеям и низам городского населения. В 732 году до РХ прекращение вавилонской династии послужило сигналом к борьбе между Ассирией, халдеями и Эламом за вавилонское наследство.
Когда наступил упадок ассирийского могущества, халдеи к концу VIII века до РХ появляются в древних городах Уре (отсюда в Библии появляется выражение «Ур Халдейский», Быт. 11:28), Ниппуре, Кише, Куфе и Сиппаре. У них возникают тенденции к объединению. Правитель Бит-Якин уже носит титул царя халдеев. После смерти Улулая против ассирийского владычества выступил халдейский царь Мардук-апла-иддин II и, овладев Вавилоном, правил в нём 12 лет. Дальнейшая борьба халдейских вождей с Ассирией закончилась в пользу ассирийцев.
В 691 году до РХ ассирийский царь Синаххериб выступил в очередной поход против мятежного города. После битвы у города Халуле, он по неясным причинам приостановил продвижение; но в 689 году до РХ ассирийцы появились у стен Вавилона. После отказа жителей города сдаться добровольно, Синаххериб взял его силой; царь Мушезиб-Мардук был взят в плен. Солдаты ворвались в город и устроили массовую резню; уцелевших горожан продавали в рабство или выселяли в другие области Ассирийской державы. Армия грабила Вавилон, реликвии вывозились в Ассирию. Обезлюдевший город был подвергнут тотальному разрушению; солдаты уничтожали храмы, дворцовые сооружения, жилые дома, некоторые постройки срывали под фундамент; зарево пожара было видно за десятки километров. Наконец, по приказу Синаххериба, по улицам Вавилона были пущены воды Арахту, превратившие эту территорию в болото, а сама земля, на которой стоял священный город, была проклята на 70 лет. Было ликвидировано и Вавилонское царство; его земли, в основном, были разделены между халдейскими княжествами.
Разрушение Вавилона имело негативные последствия для ассирийской власти. Многие, прежде лояльные представители местной знати перестали поддерживать Ниневию, а в сознании рядовых жителей Месопотамии действия Синаххериба выглядели кощунством. Опора царя на военные круги, больше заинтересованные в сиюминутном обогащении, чем в долгосрочной экономической политике, привела к тому, что Ниневии всё труднее было находить сторонников из числа региональной элиты, для которой Ассирия всё больше приобретала образ кровавой тирании, жившей за счёт террора и ограбления подвластного населения. В самой Ассирии всё отчётливее проступали черты общего кризиса: разорение рядовых земледельцев, разложение армии, ассимиляция коренного населения пришлыми арамейскими племенами (формирование современных ассирийцев), нарастающий сепаратизм и конфликты внутри правящего дома – заставляли царя искать выход и союзников на местах. В последние годы Синаххериб резко изменил внутреннюю политику, назначив наследником Асархаддона, за которым стояла другая, так называемая вавилонская партия, опиравшаяся на аристократию, жречество и крупный бизнес.
