Местные анестетики - страница 6

Показано, что тетракаина гидрохлорид снижает концентрацию ионов кальция внутри клетки, тормозя их высвобождение из саркоплазматического ретикулума клеток скелетных мышц крыс. Это связано с нарушением открытия кальциевых каналов, регулируемых рианодониновыми рецепторами, в присутствии тетракаина гидрохлорида.

Механизм взаимодействия местных анестетиков с N-холинорецепторами.

N-холинорецепторы относятся к рецепторам третьего типа, при стимуляции которых происходит изменение проницаемости ионных каналов, в том числе, натриевых. Показано, что на трансмембранном домене М2 расположены места связывания (сайты) для неконкурентных ингибиторов рецепторов, обращенные в просвет ионного канала. В состав этих сайтов входит остаток серина. Местные анестетики являются представителями неконкурентных блокаторов N-холинорецепторов и, присоединяясь к остатку серина, блокируют вход ионов натрия в клетку, на которой расположены N-холинорецепторы.

Механизм антиаритмического действия.

В механизме антиаритмического действия местноанестезирующих средств основное значение имеет нарушение поступление ионов натрия в кардиомиоциты. Однако определенный вклад в развитие данного эффекта вносит изменение проницаемости наружной мембраны кардиомиоцитов для ионов кальция и калия, причем уменьшение поступления ионов калия связывают со снижением открытия несопряженных К^>+-каналов.

В ранних исследованиях с помощью конформационного анализа показано, что гидрофобная часть молекулы лидокаина и его производных взаимодействует с участком натриевого канала с образованием электростатических связей. В исследованиях Sunami A. с соавторами (1997) выявлено, что гидрофильный участок молекулы МА присоединяется к S6 сегменту IV домена избирательного фильтра Na^>+-канала. Однако нельзя полностью отвергать результаты более ранних исследований, так как возможно, что молекула препарата связывается с определенными компонентами ионного канала при участии как гидрофильного, так и гидрофобного участка.

Отмечается, что нарушение проницаемости клеточной мембраны для ионов натрия и, соответственно, анти-аритмический эффект МА могут быть связаны с блокадой Nа^>+—К^>+-зависимой АТФазы. Данный фермент осуществляет энергозависимый транспорт ионов натрия, эндогенным ингибитором которого является оубаин, а известными экзогенными блокаторами – сердечные гликозиды (дигоксин). Наиболее вероятным местом взаимодействия препаратов с ферментом является центр связывания, к которому присоединяется оубаин. Однако возможно присоединение МА и к другим структурам Nа^>+—К^>+-зависимой АТФ-азы.

Механизм центрального анальгетического и противосудорожного действия.

При изучении механизмов центрального противосудорожного и анальгетического действия МА отмечается, что данные эффекты связаны с нарушением проницаемости мембраны для ионов натрия, но опосредуются через изменение функциональной активности различных рецепторов.

Изучение влияния лидокаина на изменение проницаемости мембран для различных ионов проводилось с использованием изолированных нервных окончаний (синаптосом) коры головного мозга крыс. Показано, что препарат ингибирует вератидин- и калийстимулированный вход ионов кальция в клетку, а также нарушает проницаемость мембраны для ионов натрия. По мнению авторов (Ferrendelli J. A., Daniels-McQueen S.) этот эффект лежит в основе противосудорожного и анальгетического действия лидокаина.