Под его руководством внешняя разведка органов государственной безопасности достигла впечатляющих результатов. Знаменитая операция «Трест», направленная против эмигрантского белого движения и иностранных разведок, продолжалась пять лет; по её событиям в 1967 году был снят многосерийный приключенческий фильм, а реальные материалы блестяще проведённой операции стали учебным пособием для разведслужб ряда стран. Китайские резиденты добывали сверхсекретную переписку высшего руководства и императора Японии, что позволяло выявлять их политику на азиатском континенте.
В 1926 году Трилиссер был назначен заместителем начальника ОГПУ и уполномоченным представителем при Совнаркоме СССР с сохранением за ним обязанностей по руководству внешней разведкой. Казалось бы, служебная перспектива Трилиссера выглядела ясной и надёжной, но ведь пути Господни неисповедимы. В 1929 году он вступил в открытое противостояние с Генрихом Ягодой, обвинив его в тяготении к правым. Нарком НКВД, в свою очередь, через партийные органы добился отстранения своего главного конкурента от руководства внешней разведкой. Трилиссеру было указано на нарушение партийной дисциплины и подрыв авторитета ЦК ВКП(б). В условиях развернувшейся борьбы с троцкизмом, в ходе которой требовались новые жертвы, участь опального контрразведчика была предрешена.
К тому же Трилиссера угораздило в 1934 году оказаться делегатом XVII съезда ВКП(б), объявленного советскими историками съездом победителей, а на деле ставшего съездом расстрелянных. XVII съезд известен ещё и тем, что при формировании состава ЦК партии Сталин получил сотни голосов «против», которые были исключены из протокола счётной комиссии, а после съезда его делегаты стали массово исчезать с лица земли. Из ста тридцати девяти человек избранного состава ЦК ВКП(б) сто один были расстреляны, а из шестидесяти трёх членов счётной комиссии ликвидированы все. В ноябре 1938 года Трилиссер был арестован и препровождён в Сухановскую особорежимную тюрьму для наиболее опасных политических преступников.
Узнику НКВД инкриминировалась связь с «врагом народа» Г. Ягодой, тем самым, с которым у Трилиссера сложилась непримиримая личная вражда; он также обвинялся в насаждении в ряды Коминтерна троцкистов и шпионов. Первого февраля 1940 года Михаил Трилиссер был приговорён к расстрелу за измену родине и тем же днём, вернее в ночь на второе февраля, расстрелян. В ту роковую ночь вместе с ним трагическую участь разделили писатель Михаил Кольцов, режиссёр-новатор Всеволод Мейерхольд и другие жертвы политического произвола.
Приговор был приведён в исполнение на полигоне «Коммунарка», под который была переоборудована конфискованная дача народного комиссара НКВД Г. Ягоды, расстрелянного и погребённого здесь же, в «родной земле». Здесь революция пожирала своих детей. Под землёй «Коммунарки» покоятся останки членов и кандидатов в члены Политбюро ВКП(б), первых секретарей ЦК семи союзных республик, членов ЦИК, Совнаркома и многих секретарей обкомов партии большевиков. Из известных и звонких фамилий – здесь провели последние часы жизни теоретик и, по выражению Ленина, любимец партии Бухарин, видные государственные и партийные деятели, секретари ЦК ВКП(б) Бубнов, Рудзутак, Крестинский, председатель Совнаркома Рыков, один из организаторов внешней разведки и военной промышленности Берзин. Здесь нашли последнее пристанище крупные учёные, видные деятели культуры и сотни священнослужителей – всего более десяти тысяч особо отличившихся личностей. «Коммунарка» – элитное местечко погребения, ставшее последней привилегией для выдающихся деятелей государства и Красной армии.
