1541
–– Де Сото, ранее достигший реки Алабамы, 8 мая первым из европейцев вышел на берег реки Миссисипи. Он переправился через Миссисипи и продолжил двигаться на запад, выйдя в долину реки Арканзас. Далее маршрут лежал через земли современных Арканзаса, Оклахомы и Техаса. Подхватив во время суровой зимы лихорадку, повернул обратно и умер в Луизиане 21 мая следующего года. На смертном одре де Сото назначил новым главнокомандующим Луиса де Москосо Альварадо. Поскольку де Сото внушал индейцам, что он бессмертный бог солнца, членам его экспедиции пришлось устроить тайные похороны: завернули тело умершего командира в одеяло, гружённое песком, и ночью бросили в Миссисипи. Его спутники вернулись в Мексику.
1542
–– 24 июня Хуа́н Родри́гес Кабри́льо возглавил экспедицию, состоящую из трёх кораблей, которая отправилась из порта Барра-де-Навидад на поиски легендарного пролива Аниан. Команда Кабрильо состояла из моряков, солдат, индейцев, африканских рабов, а также священников. Он командовал экспедицией с корабля «Сан-Сальвадор», который был флагманом экспедиции, и который он построил сам. 3 сентября корабли достигли южной оконечности Калифорнийского полуострова. 28 сентября армада зашла в залив Сан-Диего. Кабрильо описывает бухту как «очень хороший и безопасный порт» и называет место "Сан-Мигель" в честь святого. Шесть дней спустя он продолжает своё исследование в водах, неизвестных европейцам. 6 октября в Сан-Педро (Порт Лос-Анджелеса) и 9 в Санта-Монике; Оба города в настоящее время являются частью столичного города Лос-Анджелеса. Дойдя до 40° с. ш. (на уровне мыса Мендосино), повернули обратно. В ходе экспедиции были установлены контакты с индейцами племени чумашей. В стычке с индейцами Кабрильо был ранен и скончался на острове Санта-Каталина.
1543
–– 18 февраля испанский флот снова направляется на север под командованием Бартоломе Феррело. При благоприятном ветре они достигают мыса Мендосино 1 марта, названного в честь первого наместника Новой Испании Антонио де Мендоса и Пачеко, спонсора экспедиции. Мыс Мендосино находится недалеко от северной границы нынешнего штата Калифорния, поэтому вполне вероятно, что экспедиция пересекла границы и достигла соседнего штата Орегон. Из-за плохой погоды штурман Бартоломе Феррело не смог продолжить путешествие дальше на север, поэтому они вернулись на остров Сан-Мигель, куда они прибыли 5 марта. Оттуда экспедиция отправилась обратно в Барра-де-Навидад, прибыв 14 апреля.
1558
–– Сторонником завоевания Флориды оставался Луис де Веласко, вице-король Новой Испании, который считал, что овладение полуостровом обезопасит испанские колонии с севера. 30 октября он отправил в экспедицию Тристана де Луна-и-Арельяно, который высадился в районе залива Мобил, где основал поселение Santa María de Ochuse (Пенсакола), но не смог обнаружить никакой провизии, а затем шторм повредил его корабли.
1559
–– Флотилия из 13 судов, на которых находились 500 солдат и 1000 колонистов, летом под командованием Тристана де Луны прибыла в залив Пенсакола и основала поселение Пуэрто-де-Санта-Мария. Он отправил одно судно назад в Веракрус с сообщением об удачной высадке, два судна в Испанию, и стал ждать возвращения поисковых партий, при этом большинство припасов экспедиции оставалось на стоящих в заливе судах. Поисковые партии вернулись через три недели, обнаружив лишь один индейский город. Прежде, чем суда были разгружены, в ночь на 19 сентября налетел ураган, вызваший штормовой прилив и уничтоживший большинство судов экспедиции со всеми припасами. После этого большинство людей поднялось вверх по реке Алабама, где заняли пустую деревню Нанипакана и переименовали её в Санта-Крус. В ноябре вице-король прислал два судна с помощью, пообещав отправить дополнительную помощь весной. Эти суда помогли колонии пережить зиму, однако обещанная помощь прибыла лишь в сентябре. Тристан де Луна приказал остаткам своих сил двинуться на индейский город Кока, однако те взбунтовались. Имевшимся в поселении миссионерам удалось предотвратить кровопролитие, однако вскоре в поселение прибыл Анхель де Вильяфанье, и предложил увезти всех, кто разочаровался в успехе предприятия и желает покинуть эти места. Тристан де Луна смягчился и согласился вернуться в Мексику.
